Author/Authors :
Christophe D. Guillon، نويسنده , , Gary A. Koppel، نويسنده , , Michael J. Brownstein، نويسنده , , Michael O. Chaney، نويسنده , , Craig F. Ferris، نويسنده , , Shi-fang Lu، نويسنده , , Karine M. Fabio، نويسنده , , Marvin J. Miller، نويسنده , , Ned D. Heindel، نويسنده , , David C. Hunden، نويسنده , , Robin D.G Cooper، نويسنده , , Stephen W. Kaldor، نويسنده , , Jeffrey J. Skelton، نويسنده , , Bruce A. Dressman، نويسنده , , Michael P. Clay، نويسنده , , Mitchell I. Steinberg، نويسنده , , Robert F. Bruns، نويسنده , , Neal G. Simon، نويسنده ,
Abstract :
The azetidinone LY307174 (1) was identified as a screening lead for the vasopressin V1a receptor (IC50 45 nM at the human V1a receptor) based on molecular similarity to ketoconazole (2), a known antagonist of the luteinizing hormone releasing hormone receptor. Structure–activity relationships for the series were explored to optimize receptor affinity and pharmacokinetic properties, resulting in compounds with Ki values <1 nM and brain levels after oral dosing ∼100-fold higher than receptor affinities.
Keywords :
azetidinone , CNS penetration , Vasopressin V1a antagonists , vasopressin , Oral bioavailability
