Mécanismes moléculaires contrôlant le cycle cellulaire : aspects fondamentaux et implications en cancérologie

Résumé uction. – La connaissance des mécanismes régulant la division des cellules eucaryotes a progressé très rapidement au cours des dernières années et les molécules régulatrices du cycle cellulaire jouent un rôle de plus en plus important dans les processus cancéreux. Nous nous proposons dans cette revue de décrire les principaux mécanismes de contrôle du cycle cellulaire. Nous aborderons, par quelques exemples, les liens entre la dérégulation du cycle cellulaire et l’oncogénèse. ités et points forts. – Le cycle cellulaire des cellules de mammifères est divisé en quatre phases survenant selon un ordre établi, chaque phase ne pouvant débuter que si la précédente est totalement terminée. Le déroulement correct des phases successives du cycle cellulaire est assuré par une famille de kinases sérine–thréonine dites kinases dépendantes des cyclines (CDK). La chronologie de leur activation est déterminée par leurs modifications post-traductionnelles (phosphorylations/déphosphorylations), et par l’association à une cycline, qui constitue la sous-unité régulatrice du complexe enzymatique. On distingue les cyclines dites G1 (cyclines C, D1-3 et E) qui contrôlent la progression en phase G1 et la transition G1/S, et les cyclines dites mitotiques (cyclines A et B) qui interviennent à la transition G2/M et en mitose. Les complexes cycline/CDK activés phosphorylent (et en conséquence inhibent), entre autres, la protéine suppresseur de tumeur pRb qui bloque le passage vers la phase S en réprimant l’activité transcriptionnelle des facteurs de la famille E2F. Les cyclines D et leurs partenaires CDK4 et CDK6 ont des propriétés pro-oncogènes mais leur fonction est régulée par une série d’inhibiteurs qui se lient à eux et inhibent leur activité kinase. On distingue les membres de la famille INK4 (p16INK4A, p15 INK4B, p18INK4C, p19INK4D) qui interagissent spécifiquement avec CDK4 et CDK6, et les membres de la famille CIP/KIP (p21CIP1/WAF1, p27KIP1 et p57KIP2) qui inhibent un grand nombre de CDK. L’interaction entre p16INK4A, cycline D/CDK, et pRb/E2F constitue une unité fonctionnelle connue sous le nom de « voie pRb ». Chacun des composants de cette voie peut être déréglé dans un processus cancéreux, et de plus en plus de données désignent cette voie comme une cible obligatoire des étapes de l’oncogénèse dans pratiquement tous les cancers. ctives et projets. – Les progrès réalisés dans la connaissance des mécanismes régulateurs du cycle cellulaire ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la cancérisation. Ces progrès ont débouché sur la découverte de nouveaux leviers thérapeutiques, et de nouvelles molécules sont en développement. Enfin, le rôle des molécules régulatrices du cycle dans d’autres pathologies que le cancer est probable et reste à définir. uction. – Comprehension of cell cycle regulation mechanisms has progressed very quickly these past few years and regulators of the cell cycle have gained widespread importance in cancer. This review first summarizes major advances in the understanding of the control of cell cycle mechanisms. Examples of how this control is altered in tumoral cells are then described. t knowledge and key points. – The typical mammalian cell cycle consists of four distinct phases occurring in a well-defined order, each of which should be completed successfully before the next begins. Progression of eukaryotic cells through major cell cycle transitions is mediated by sequential assembly and activation of a family of serine-threonine protein kinases, the cyclin dependent kinases (CDK). The timing of their activation is determined by their post-translational modifications (phosphorylations/dephosphorylations), and by the association of a protein called cyclin, which is the regulatory subunit of the kinase complex. The cyclin family is divided into two main classes. The ‘G1 cyclins’ include cyclins C, D1-3, and E, and their accumulation is rate-limiting for progression from the G1 to S phase. The ‘mitotic or G2 cyclins’, which include cyclin A and cyclin B, are involved in the control of G2/M transition and mitosis. The cyclins bind to and activate the CDK, which leads to phosphorylation (and then inhibition) of the tumor suppressor protein, pRb. pRb controls commitment to progress from the G1 to S phase, at least in part by repressing the activity of the E2F transcription factors known to promote cell proliferation. Both the D-type cyclins and their partner kinases CDK4/6 have proto-oncogenic properties, and their activity is carefully regulated at multiple levels including negative control by two families of CDK inhibitors. While members of the INK4 family (p16INK4A, p15 INK4B, p18INK4C, p19INK4D) interact specifically with CDK4 and CDK6, the CIP/KIP inhibitors p21CIP1/WAF1, p27KIP1 and p57KIP2 inhibit a broader spectrum of CDK. The interplay between p16INK4A, cyclin D/CDK, and pRb/E2F together constitute a functional unit collectively known as the ‘pRb pathway’. Each of the major components of this mechanism may become deregulated in cancer, and accumulating evidence points to the ‘pRb pathway’ as a candidate obligatory target in multistep oncogenesis of possibly all human tumor types. prospects and projects. – Major advances in the understanding of cell cycle regulation mechanisms provided a better knowledge of the molecular interactions involved in human cancer. This progress has led to the promotion of new therapeutic agents presently in clinical trials or under development. Moreover, the components of the cell cycle are probably involved in other non-cancerous diseases and their role must be defined.