Les stratégies nouvelles pour moduler les effets de lʹirradiation : exemples d’interactions entre biomodulateurs et radiothérapie

Résumé veaux agents anticancéreux sont aujourdʹhui disponibles, grâce au développement récent de molécules directement issues de lʹaccroissement des connaissances sur les mécanismes de cancérogenèse. Contrairement aux agents cytotoxiques classiques, ces agents visent à inhiber sélectivement certains mécanismes nécessaires à la croissance tumorale. Bien que certaine, lʹefficacité antitumorale de ces composés reste limitée lorsquʹils sont utilisés en monothérapie suggérant que leur potentiel de développement clinique se situe essentiellement en association avec les traitements anticancéreux « classiques ». En théorie, leur potentiel en combinaison avec lʹirradiation semble considérable, ces thérapeutiques ciblées offrent lʹopportunité de majorer lʹefficacité antitumorale de la radiothérapie tout en préservant théoriquement lʹindex thérapeutique entre tumeur et tissus sains. Ce type dʹapproche peut être subdivisé en trois catégories : 1) Les thérapeutiques dirigées spécifiquement contre une fonction biochimique spécifique (activité tyrosine kinase), cʹest le cas de lʹinhibition du récepteur à lʹEGF par les stratégies anti-EGFR comme lʹIressa. Ces thérapeutiques sont efficaces mais la survenue dʹune seule mutation de leur cible peut les rendre inefficaces. Leur bonne utilisation nécessite lʹétude de lʹexpression du récepteur sur la tumeur. 2) Les thérapeutiques dirigés contre des récepteurs ou des voies de signalisation ubiquitaires. Cʹest lʹexemple des stratégies anti-IGF1R : leur cible est ubiquitaire, en revanche lʹactivité IGF1R semble indispensable à la croissance dʹun grand nombre de modèles tumoraux alors que cette même inhibition nʹaffecte pas les tissus sains. 3) Les approches qui ne ciblent pas la tumeur mais son environnement, en particulier lʹenvironnement vasculaire. Cʹest lʹexemple des thérapies antiangiogéniques qui semblent être applicables de façon indépendante à la biologie tumorale intrinsèque. velopment of several new anti cancer agents has been made possible because of recent significant achievements in our global understanding of cancer biology. These new “targeted” agents selectively inhibit targets necessary for tumor cell growth and viability with little toxicity to normal cells compared to conventional cytotoxic agents. So far, the efficacy of many of these new promising agents when used alone treatment remains limited, it is likely that the optimal use of these agents could be obtained in combination with conventional agents such as radiation therapy. The potential benefit of these targeted therapies combined with irradiation seems important. They might offer the advantage of increasing the tumor response to radiation with no or little increase in normal tissue damage. Therefore, these new types of chemo-radiation approaches might respect the normal tissue versus tumor cell “therapeutic ratio”. These approaches can be sub divided in three sub groups: 1) Therapeutics targeting selectively one tumor related biochemical activity such as EGFR inhibitors. These approaches are efficient but one mutation of the target might render them inefficient. 2) Therapeutics directed against a widely expressed target. This is the case for anti Insulin Growth Factor-1 (IGF1R) interventions: IGF1R inhibition seems to specifically alter tumor cell viability with a minimal effect on normal cells viability. 3) Strategies which are not targeted against the tumor but the microenvironment, especially angiogenesis. This type of approaches seems to be applicable independently of tumor intrinsic biologic related factors.