Radiosensibilité intrinsèque et cassures double–brin de lʹADN dans les cellules humaines

Résumé les nombreux dommages radio-induits de lʹADN, les cassures double-brin sont considérées aujourdʹhui comme les lésions clés de lʹeffet létal des radiations ionisantes. Pourtant, cette conclusion, qui a toujours été intuitive pour les radiobiologistes, est le résultat dʹun long et difficile processus de développements techniques et conceptuels et reste encore consensuelle plutôt que formellement démontrée. Dans cette revue, nous nous sommes efforcés de décrire les différentes étapes de la pensée et les résultats marquants qui permettent aujourdʹhui dʹaffirmer que le succès de la réparation des cassures double-brin peut être effectivement à la base de tests fiables et de prédiction de la réponse clinique à la radiothérapie et à certaines chimiothérapies. Nous évoquerons notamment les biais artéfactuels des nombreuses techniques utilisées, les pièges dus à lʹextrapolation des données obtenues sur les levures et les rongeurs ainsi que la variété des phénotypes rencontrés dans les cellules humaines : 1) en particulier, bien que les techniques dʹimmunofluorescence les plus récentes ont révolutionné lʹimage que lʹon se faisait des événements radio-induits précoces, le choix de la technique de mesure des cassures double-brin semble conditionner lʹobservation sur des étapes très spécifiques de certaines voies de réparation ; 2) alors que la recombinaison homologue est prédominante chez les levures, son importance dans les cellules humaines apparaît toute relative et pose le problème de lʹexistence de voies de réparation sʹeffectuant au hasard qui pourraient produire beaucoup plus dʹerreurs chez lʹhomme que dans les organismes à petits génomes ; 3) des dysfonctionnements de la réparation sont aujourdʹhui observés dans de nombreuses maladies génétiques, conduisant à de fortes ou de faibles radiosensibilités, immunodéficience ou prédisposition au cancer, rendant ainsi illusoire la mise au pont dʹun test prédictif unique. Ainsi, bien que les cassures double-brin jouent indubitablement un rôle important dans la mort radio-induite, les recherches doivent encore se poursuivre pour offrir aux cliniciens des outils puissants pour sécuriser le transfert clinique des approches innovantes et pour limiter les réactions suraiguës aux traitements anticancéreux. the large spectrum of DNA damage induced by radiation, DNA double-strand breaks (DSBs) are considered, to date, as the key-lesions responsible for the cell killing. However, although it was always intuitive to radiobiologists, such a conclusion has only been reached after technical developments and conceptual advances and remains consensual rather than demonstrated formally. In this article, we have reviewed the results that have lead to the conclusion that the assessment of successful DSB repair can be the basis of reliable assays predictive of the clinical response to radiotherapy and some chemotherapeutic treatments. We have discussed a number of technical artifacts, the biases due to the extrapolation of data obtained in yeast and rodent model systems to the human situation and the variety of phenotypes observed in human cells and in particular: 1) the most recent techniques developed, based on immunofluorescence, which have revolutionized our understanding of the molecular events occurring early after irradiation but have also raised the crucial questions about the choice of techniques to assess DSB repair and their specificity for different steps of the repair process ; 2) While the homologous recombination repair pathway is predominant in yeasts, its importance in human cells appears less obvious, and raises the problem that the existence of randomized repair events may produce many more errors in human cells than in small genome organisms ; 3) the impairment of DSB repair is observed in a plethora of genetic diseases, leading to radiosensitivity, immunodeficiency and sometimes cancer-proneness, but the low frequency and the pleiotropism of such diseases makes difficult the development of a single predictive assay. Therefore, although complete DSB repair appears to be crucial for cell survival, further research is still needed to provide innovative techniques fro measuring repair which can be successfully transferred to the clinic and used to ensure the avoidance of deleterious side-effects to cancer therapies.