Déterminants et facteurs prédictifs pour la radiosensibilité tumorale

Résumé ramètres qui déterminent la radiosensibilité tumorale sont multiples. Le nombre de cellules clonogéniques, la cinétique de prolifération tumorale, le degré d’hypoxie et la radiosensibilité intrinsèque sont généralement considérés comme les déterminants les plus importants. La radiosensibilité intrinsèque dépend au premier chef de l’intégrité des systèmes de détection et de réparation des lésions de l’ADN tels PARP-1, XRCC1, ATM, p53, le complexe MRN ou BRCA1. Le génotypage à grande échelle de lymphocytes normaux permet déjà de corréler le statut de ces gènes et la radiosensibilité des tissus sains sur une base individuelle. La difficulté et l’hétérogénéité des prélèvements ne permettent pas une analyse moléculaire aussi fine dans les tumeurs in situ de sorte que, pour l’instant au moins, aucun test n’est capable de prédire la radiosensibilité tumorale. C’est en particulier le cas du gène (de la protéine) TP53 (p53), malgré les nombreuses études consacrées à ce sujet. La mesure de la fraction de cellules survivantes à 2 Gy (SF2) permet une approche globale, mais souffre de lenteur et des biais de sélection liés à la mise en culture in vitro ou à l’établissement de xénogreffes, limitant son utilité en pratique clinique. La mesure de la capacité de réparation des cassures double-brin de l’ADN, par la caractérisation immunohistochimique des formes phosphorylées d’ATM, H2AX et MRE11, constitue une piste intéressante, mais se heurte aux mêmes difficultés. La découverte récente de l’existence de cellules souches dans de nombreux types tumoraux est de nature à bouleverser la compréhension du potentiel clonogénique des tumeurs mais c’est plus probablement l’intégration des approches génomiques et fonctionnelles, en particulier pour la recherche des polymorphismes génétiques, qui pourrait apporter dans un avenir proche des progrès substantiels. redictive factors of tumor radiosensitivity have been described. Number of clonogenic cells, proliferation rate, hypoxia and intrinsic radiosensitivity are usually considered as the main parameters of tumor control. Intrinsic radiosensitivity is correlated in a first approach to the ability of the cell to detect and repair DNA damages, and so integrity of the different pathways involved in this function: PARP-1, XRCC1, ATM, p53, MRN complex or BRCA1… Genetic polymorphisms of some of these genes, found in normal lymphocytes, have been correlated to late toxicity of normal tissues. But, in tumors, because of the difficulty to obtain samplings and heterogeneity, accurate molecular analysis is not possible in many cases, and no valuable test of radiosensitivity exist at this moment. For example, TP53 gene has been evaluated in many studies and results regarding its potential as a predictive factor of tumor sensitivity are conflicting. Surviving fraction at 2 Gy (SF2) allowed a global evaluation of sensitivity, but the obtention of this parameter often takes a long time and failed in 20 to 40%. Evaluation of double-strand break repair capacity by immunochemistry quantification of phosphorylated forms of ATM, H2AX or MRE11 is an interesting topic. However, discovery of tumor stem cells in a number of epithelial tumors could revolutionize the understanding of radiosensitivity. Combination of genomic and functional techniques are probably essential to better predict this parameter.