Sorafénib et radiothérapie dans le carcinome hépatocellulaire

Résumé iothérapie de conformation est une stratégie thérapeutique prometteuse du carcinome hépatocellulaire, étant associée à des taux de contrôle local supérieurs à 90 % dans le volume irradié. Son efficacité en termes de survie reste en revanche limitée, les récidives intra- et extra-hépatiques survenant dans respectivement 40–50 et 20–30 % des cas. Le sorafénib (BAY43-9006, Nexavar ; Bayer, West Haven, CT) est une molécule inhibitrice de tyrosine kinases ayant montré une activité inhibitrice sur le v-raf murine sarcoma oncogene homolog B1 (BRAF) et le vascular endothelial growth factor (VEGFR). Le sorafénib est le seul traitement systémique à avoir démontré une efficacité en termes de survie globale dans le carcinome hépatocellulaire évolué ou métastatique. Le rationnel des combinaisons de la radiothérapie avec le sorafénib est multiple : ciblage des voies métaboliques RAS-RAF-MAPK et VEGFR spécifiquement mises en jeu après exposition aux radiations ionisantes, et associées à une radiorésistance ; effet oxygène par la normalisation de la vascularisation tumorale ; synchronisation du cycle cellulaire. Sorafénib et radiothérapie apparaissent ainsi parfaitement complémentaires, la radiothérapie permettant de prolonger l’effet du sorafénib en contrôlant la maladie macroscopique, le sorafénib autorisant un contrôle de longue durée de la maladie microscopique. Les associations du sorafénib avec la radiothérapie reposent ainsi sur un rationnel biologique et clinique pertinent, et sont actuellement évaluées dans le cadre d’essais thérapeutiques de phase I-II. mal radiotherapy is a promising therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma (HCC), producing local control rates above 90% within the radiation beam. However, survival after radiotherapy remains limited by the high frequency of intra- and extra-hepatic recurrences, which occurs in 40–50 and 20–30% of cases, respectively. Sorafenib (BAY43-9006, Nexavar; Bayer, West Haven, CT) is a small-molecule inhibitor that demonstrated potent activity to target v-raf murine sarcoma oncogene homolog B1 (BRAF) and VEGFR tyrosine kinases. Sorafenib is the only drug that demonstrated effectiveness to increase overall survival in advanced or metastatic hepatocellular carcinoma. The rationale to combine radiotherapy with sorafenib is the following: (1) targeting RAS-RAF-MAPK and VEGFR signaling pathways, which are specifically activated after exposure to radiation, and responsible for radio-resistance phenomenon; (2) enhancing the oxygen effect through normalization of the surviving tumor vasculature; and (3) synchronization of the cell cycle. Sorafenib and radiotherapy represent complementary strategies, as radiotherapy may be useful to prolong the effect of sorafenib through control of the macroscopic disease, when sorafenib may target latent microscopic disease. Sorafenib and radiotherapy associations are thus based on a relevant biological and clinical rationale and are being evaluated in ongoing phase I-II trials.