Title of article :
L-374,087, an efficacious, orally bioavailable, pyridinone acetamide thrombin inhibitor
Author/Authors :
Philip E. J. Sanderson، نويسنده , , Kellie J. Cutrona، نويسنده , , Bruce D. Dorsey، نويسنده , , Dona L. Dyer، نويسنده , , Colleen M. McDonough، نويسنده , , Adel M. Naylor-Olsen، نويسنده , , I-Wu Chen، نويسنده , , Zhongguo Chen، نويسنده , , Jacquelynn J. Cook، نويسنده , , Stephen J. Gardell، نويسنده , , Julie A. Krueger، نويسنده , , S. Dale Lewis، نويسنده , , Jiunn H. Lin، نويسنده , , Bobby J. Lucas Jr.، نويسنده , , Elizabeth A. Lyle، نويسنده , , Joseph J. Lynch Jr.، نويسنده , , Maria T. Stranieri، نويسنده , , Kari Vastag، نويسنده , , Jules A. Shafer، نويسنده , , Joseph P. Vacca، نويسنده ,
Abstract :
Replacement of the amidinopiperidine P1 group of 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-2-pyridinone acetamide thrombin inhibitor L-373,890 (2) with a mildly basic 5-linked 2-amino-6-methylpyridine results in an equipotent compound L-374,087 (5, Ki = 0.5 nM). Compound 5 is highly selective for thrombin over trypsin, is efficacious in the rat ferric chloride model of arterial thrombosis and is orally bioavailable in dogs and cynomolgus monkeys. The structural basis for the critical importance of both methyl groups in 5 was confirmed by X-ray crystallography.
