Author/Authors :
David Sperandio، نويسنده , , Anthony R. Gangloff، نويسنده , , Joane Litvak، نويسنده , , Richard Goldsmith، نويسنده , , Jason M. Hataye، نويسنده , , Vivian R. Wang، نويسنده , , Emma J. Shelton، نويسنده , , Kyle Elrod، نويسنده , , James W. Janc، نويسنده , , James M. Clark، نويسنده , , Ken Rice، نويسنده , , Steve Weinheimer، نويسنده , , Kap-Sun Yeung، نويسنده , , Nicholas A. Meanwell، نويسنده , , Dennis Hernandez، نويسنده , , Andrew J. Staab، نويسنده , , Brian L. Venables، نويسنده , , Jeffrey R. Spencer، نويسنده ,
Abstract :
Screening of a diverse set of bisbenzimidazoles for inhibition of the hepatitis C virus (HCV) serine protease NS3/NS4A led to the identification of a potent Zn2+-dependent inhibitor (1). Optimization of this screening hit afforded a 10-fold more potent inhibitor (46) under Zn2+ conditions (Ki=27 nM). This compound (46) binds also to NS3/NS4A in a Zn2+ independent fashion (Ki=1 μM). The SAR of this class of compounds under Zn2+ conditions is highly divergent compared to the SAR in the absence of Zn2+, suggesting two distinct binding modes.
