Author/Authors :
John E. Stelmach، نويسنده , , Luping Liu، نويسنده , , Sangita B. Patel، نويسنده , , James V. Pivnichny، نويسنده , , Giovanna Scapin، نويسنده , , Suresh Singh، نويسنده , , Cornelis E. C. A. Hop، نويسنده , , Zhen Wang، نويسنده , , John R. Strauss، نويسنده , , Patricia M. Cameron، نويسنده , , Elizabeth A. Nichols، نويسنده , , Stephen J. OʹKeefe، نويسنده , , Edward A. OʹNeill، نويسنده , , Dennis M. Schmatz، نويسنده , , Cheryl D. Schwartz، نويسنده , , Chris M. Thompson، نويسنده , , Dennis M. Zaller، نويسنده , , James B. Doherty، نويسنده ,
Abstract :
The development of potent, orally bioavailable (in rat) and selective dihydroquinazolinone inhibitors of p38α MAP kinase is described. These analogues are hybrids of a pyridinylimidazole p38α inhibitor reported by Merck Research Laboratories and VX-745. Optimization of the C-5 phenyl and the C-7 piperidinyl substituents led to the identification of 15i which gave excellent suppression of TNF-α production in LPS-stimulated whole blood (IC50=10 nM) and good oral exposure in rats (F=68%, AUCn PO=0.58 μM h).
