Author/Authors :
Thomas A. Engler، نويسنده , , Sushant Malhotra، نويسنده , , Timothy P. Burkholder، نويسنده , , James R. Henry، نويسنده , , David Mendel، نويسنده , , Warren J. Porter، نويسنده , , Kelly Furness، نويسنده , , Clive Diefenbacher، نويسنده , , Angela Marquart، نويسنده , , Jon K. Reel، نويسنده , , Yihong Li، نويسنده , , Joshua Clayton، نويسنده , , Brian Cunningham، نويسنده , , Johnathan McLean، نويسنده , , John C. O’Toole، نويسنده , , Joseph Brozinick، نويسنده , , Eric Hawkins، نويسنده , , Elizabeth Misener، نويسنده , , Daniel Briere، نويسنده , , Richard A. Brier، نويسنده , , et al.، نويسنده ,
Abstract :
Many 3-aryl-4-(1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-yl)maleimides exhibit potent GSK3 inhibitory activity (<100 nM IC50), although few show significant selectivity (>100 ×) versus CDK2, CDK4, or PKCβII. However, combining 3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl), 3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl) or aza-analogs with a 4-(2-acyl-(1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-yl)) group on the maleimide resulted in very potent inhibitors of GSK3 ( 5 nM) with >160 to >10,000-fold selectivity versus CDK2/4 and PKCβII. These compounds also inhibited tau phosphorylation in cells and were effective in lowering plasma glucose in a rat model of type 2 diabetes (ZDF rat).
