Author/Authors :
Philippe G. Nantermet، نويسنده , , Christopher S. Burgey، نويسنده , , Kyle A. Robinson، نويسنده , , Janetta M. Pellicore، نويسنده , , Christina L. Newton، نويسنده , , James Z. Deng، نويسنده , , Harold G. Selnick، نويسنده , , S. Dale Lewis، نويسنده , , Bobby J. Lucas Jr.، نويسنده , , Julie A. Krueger، نويسنده , , Cynthia Miller-Stein، نويسنده , , Rebecca B. White، نويسنده , , Bradley Wong، نويسنده , , Daniel R. McMasters، نويسنده , , Audrey A. Wallace، نويسنده , , Joseph J. Lynch Jr.، نويسنده , , Youwei Yan، نويسنده , , Zhongguo Chen، نويسنده , , Lawrence Kuo، نويسنده , , Stephen J. Gardell، نويسنده , , et al.، نويسنده ,
Abstract :
In this study, we have demonstrated that the critical hydrogen bonding motif of the established 3-aminopyrazinone thrombin inhibitors can be effectively mimicked by a 2-aminopyridine N-oxide. As this peptidomimetic core is more resistant toward oxidative metabolism, it also overcomes the metabolic liability associated with the pyrazinones. An optimization study of the P1 benzylamide delivered the potent thrombin inhibitor 21 (Ki = 3.2 nM, 2xaPTT = 360 nM), which exhibited good plasma levels and half-life after oral dosing in the dog (Cmax = 2.6 μM, t1/2 = 4.5 h).
