تاثير سينرژيسم داروي GS-1101 با دوكسوروبيسين در رده سلولي لوسمي لنفوبلاستيك حاد

Synergistic effects of GS-1101 and Doxorubicin in acute lymphoblastic leukemia cell line

سابقه و هدف: از آن جائي كه فعاليت ناهنجار مسير PI3K/Akt در بسياري از بدخيمي ها با عود بيماري و پيش آگهي ضعيف همراه است، در طي سال هاي اخير، هدف قرار دادن اين مسير به عنوان يكي از راهكارهاي درماني سرطان مورد توجه قرار گرفته است. هدف از اين مطالعه، بررسي تاثير مهاركننده PI3K در افزايش اثر سايتوتوكسيك القاء شده توسط دوكسوروبيسين در سلول هاي مشتق شده از لوسمي لنفوبلاستيك حاد، 6-Nalm مي باشد. مواد و روش ها: در اين مطالعه تجربي، براي بررسي اين كه آيا مهار مسير PI3K/Akt توسط 1101-GS قادر است تاثير سايتوتوكسيك دوكسوروبيسين را در سلول هاي رده 6-Nalmافزايش دهد، اين سلول ها با تركيبي از دو دارو به صورت هم زمان تيمار شدند و سپس شمارش سلولي، ميزان زنده ماني، فعاليت متابوليك و ميزان تغييرات بيان ژن هاي دخيل در آپوپتوز به ترتيب توسط آزمون هاي تريپان بلو، MTT assay و Rq-PCR مورد بررسي قرار گرفت. يافته ها: نتايج به دست آمده بيان گر آن است كه مهار مسير PI3K/Akt با كمك 1101-GS،اثر ضدتكثيري و سايتوتوكسيك القاء شده توسط دوكسوروبيسين را از طريق كاهش بقاء سلولي، فعاليت متابوليك و تعداد سلول هاي زنده افزايش مي دهد. هم چنين، نتايج Rq-PCR نشان مي دهد كه مرگ سلولي القاء شده در تركيب دو دارو با يكديگر با افزايش بيان ژن ( Bax (P≤0.01 و همچنين افزايش نسبت بيان 2- (Bcl/Bax P (P≤0.01 در ارتباط مي باشد. استنتاج: اين مطالعه نشان داد كه مهار نمودن مسير PI3K توسط داروي 1101-GS مي تواند اثرات ضد لوسميك داروي شيمي درماني دوكسوروبيسين را افزايش دهد.

Background and purpose: Interest into targeting PI3K in cancer has increased by the recent disclosure that aberrant activity of PI3K/Akt signaling pathway is associated with disease recurrence and poor outcome in different malignancies. The aim of this study was to investigate the potentiating effect of PI3K inhibitor, GS-1101 on doxorubicin-induced cell death in acute lymphoblastic leukemia-derived, Nalm-6 cells. Materials and methods: In this experimental study, to evaluate whether abrogating PI3K/Akt pathway using GS-1101 could enhance cytotoxic effect of doxorubicin in acute lymphoblastic leukemia, Nalm-6 pre-B ALL cells were subjected to combination treatment and subsequent cell viability. Then cell count, metabolic activity, and transcriptional alteration of apoptosis-related target genes were investigated using Trypan blue exlussion, MTT and Rq-PCR analysis, respectively. Results: Our data delineated that GS-1101 augments doxorubicin-induced cytotoxic and its antiproliferative effect, as evidenced by the decreased cell survival, cellular metabolic activity, and reduction in the number of inhibitor-treated viable cells. Moreover, real-time PCR analysis revealed that induction of cell death by the drug combination was associated with increased Bax transcriptional activity (P≤0.01) followed by the elevated molecular ratio of Bax/Bcl-2 (P≤0.001). Conclusion: This study suggested that abrogation of the PI3K pathway using GS-1101 could potentiate doxorubicin-induced anti-leukemic activity