اهميت مسير پروتئازوم ـ يوبي كوئيتين در ايجاد مقاومت به گلوكوكورتيكوئيدها در لوسمي لنفوبلاستيك حاد

The Significance of Ubiquitin-Proteasome Pathway in Glucocorticoid Resistance Development in Acute Lymphoblastic Leukemia

سابقه و هدف لوسمي ­لنفوبلاستيك ­حاد(ALL)، شايع‌ترين سرطان در سنين كودكي محسوب مي­شود. حدود 20% كودكان مبتلا، به داروهاي موجود مقاومت نشان مي­دهند. يكي از عوامل اصلي پيش­آگهي‌ ضعيف در بيماراني كه دچار عود شدند، مقاومت به گلوكوكورتيكوئيدها مي­باشد. لذا شناسايي نشانگرهاي مقاومت يا حساسيت به گلوكوكورتيكوئيدها و بررسي چگونگي تعامل اين پروتئين­ها مي­تواند ابزاري مفيد به منظور بهبود استراتژي‌هاي تعيين پيش‌آگهي بيماري باشد. مواد و روش‌ها در يك مطالعه تجربي، شبكه تعامل پروتئيني بين 14 پروتئين شناسايي شده در پروتئوم سلول‌­هاي ALL تيمار شده با گلوكوكورتيكوئيدها بررسي شدند. براي اين منظور از روش شبكه ژني و پايگاه داده آنلاينSTRING ، به عنوان ابزار جستجوي بازيابي تعامل ژن‌‌‌ها و پروتئين‌­ها، استفاده گرديد. يافته‌ها بـا استفـاده از روش‌هاي پروتئوميكي، 14 پروتئين­ تغيير بيان يافته به نام‌هاي SRSF3، CNBP،VDAC1 ، SNX3 ، PFDN6،PSMB2 ،STMN1 ، PPP4R4،DUT ،CAPZA1 ،CAPZB ، PNP،CLIC1 و PSME1 بعد از تيمار با پردنيزلون و دگزامتازون در دو رده سلولي حساس(Nalm-6) و مقاوم(Reh) به گلوكوكورتيكوئيدها شناسايي شدند. ارتباط بين پروتئين‌­هاي مذكور در پايگاه داده STRING مورد تجزيه و تحليل قرار گرفت. نتيجه گيري به طور­ كلي يافته‌‌ها نشان مي­دهد كه مسير پروتئازوم- يوبي­كوئيتين نقش عملكردي در القاء مكانيسم مقاومت به گلوكوكورتيكوئيد در ALL ايفا مي­كند. لذا بررسي پروتئين‌هاي كليدي كنترل‌كننده مسير مذكور مي­تواند نقش مهمي در روشن‌­سازي مكانيسم القاء مقاومت به گلوكوكورتيكوئيدها و به تبع آن پيش‌­آگهي بيماري داشته باشد.

Background and Objectives ALL is the most common malignancy in childhood. Presently, approximately 20% of patients do not respond to treatment due to the resistance of leukemia blasts. Response to GCs is considered as the strongest independent factor in predicting ALL patients outcome. Therefore, identification of GCs resistance markers are the beneficial tools for improvement of prognostic strategies in ALL. Materials and Methods In this experimental study, the protein-protein interaction network of fourteen significant down or up-regulated proteins in the proteome of human lymphoblastic cell treated with prednisolone and dexamethasone were analyzed by using the STRING online database. Results By using proteomics methods, fourteen down or up-regulated proteins, SRSF3, CNBP, VDAC1, SNX3, PFDN6, PSMB2, STMN1, PPP4R4, DUT, CAPZA1, CAPZB, PNP, CLIC1 and PSME1 were recognized in both the sensitive and resistant GC cell lines. Correlation between these proteins were analyzed by using the STRING database. Conclusions Overall, the findings showed that the Ubiquitin-Proteasome pathway plays a pivotal role in inducing resistance to GC in ALL. Therefore, the study of key controlling proteins in this pathway can play an important role in clarifying the mechanisms of induction of resistance to GC and consequently the prognosis of the disease.