القاء توقف چرخه سلولي در سلول‌هاي Nalm-6 متعاقب تيمار با مهاركننده تمام ايزوفرومي P‌I3K (Buparlisib) از طريق افزايش بيان p21 و p27

(Induction of p21- and p27-mediated cell cycle arrest in Nalm-6 cells using pan-PI3K inhibitor (Buparlisib

هدف: در عرصه درمان‌هاي هدفمند، تلاش‌هاي بي‌شماري معطوف شناسايي عوامل جديد با فعاليت‌هاي ضدتوموري گشته است تا علاوه بر آن‌كه بقاء بيماران مبتلاء به بدخيمي‌ها را بهبود بخشند، عوارض جانبي رژيم‌هاي درماني كنوني را نيز كاهش دهند. مطالعات ژنتيكي، نقش مهمي را براي فعاليت نابه‌جاي مسير PI3K نه تنها در پاتوژنز لوسمي لنفوبلاستيك حاد (ALL) بلكه در ايجاد فنوتيپ مقاوم به درمان در نظر مي‌گيرند. هدف از اين مطالعه، ارزيابي فعاليت آنتي‌پروليفراتيو داروي تمام ايزوفرمي PI3K، Buparlisib در سلول‌هاي Nalm-6 بود. مواد و روش‌ها: به‌منظور بررسي اين‌كه آيا مهار مسير PI3K با استفاده از Buparlisib اثر آنتي‌پروليفراتيو را در سلول‌هاي لوسميك اعمال مي‌نمايد، سلول‌هاي Nalm-6 با غلظت‌هاي مختلف مهاركننده تيمار شدند و متعاقباً درصد زنده‌ماني، تعداد سلول‌ها، پيشرفت چرخه سلولي و تغيير فعاليت رونويسي ژن‌هاي دخيل در چرخه سلولي مورد سنجش قرار گرفت. يافته‌ها: Buparlisib نه تنها تعداد سلول‌هاي زنده تيمار شده را به صورت وابسته به غلظت و زمان كاهش داد؛ بلكه درصد زنده‌ماني سلول‌ها را نيز پايين آورد. هم‌چنين، ما دريافتيم كه اثر آنتي‌پروليفراتيوي مهاركننده احتمالاً از طريق توقف چرخه سلولي و به علت افزايش بيان ژن‌هاي p21 و p27 در كنار كاهش بيان ژن c-Myc صورت مي‌گيرد. نتيجه‌گيري: نتايج اين بررسي نشان مي‌دهد كه Buparlisib از طريق كاهش ميزان همانندسازي DNA، توقف چرخه سلولي و تغيير بيان ژن‌هاي دخيل در تكثير سلولي مي‌تواند از ميزان تكثير سلول‌هاي Nalm-6 بكاهد. نتايج به دست آمده نشان مي‌دهند كه ممكن است بتوان از درمان‌هاي مبتني بر مهاركنندگان PI3K به‌عنوان راه‌كار درماني اميدبخش در درمان بيماران مبتلا به ALL استفاده نمود.

Introduction: In the era of targeted therapies, efforts are being made to identify the novel agents with strong antitumor activity in order to improve cure rates of human malignancies while reducing the toxic side effects of intensive regimens. Increasing number of genetic and cancer biology studies indicated a prominent role for the aberrant activation of PI3K/Akt pathway in not only the pathogenesis of acute lymphoblastic leukemia (ALL), but also in acquisition of chemo-resistant phenotype. In this study we aimed to assess the anti-proliferative effect of pan class I PI3K inhibitor, Buparlisib, on Nalm-6 cells. Materials and Methods: To evaluate whether inhibition of PI3K using Buparlisib could exert anti-proliferative effect in leukemic cells, Nalm-6 were subjected to different concentrations of the inhibitor and subsequent cell viability, cell count, cell cycle progression and transcriptional alteration of cell cycle-related genes were investigated. Results: Buparlisib not only decreased the number of viable inhibitor-treated cells in a concentration and timedependent manner, but also reduced the survival rate of Nalm-6 cells. Furthermore, we found that the anti-proliferative effect of this inhibitor is mediated, at least partially, through induction of G1 arrest as a result of up-regulated p21 and p27 and down-regulated c.Myc expression level. Conclusion: The present study showed that Buparlisib decreased the proliferative capacity of Nalm-6 cells probably via reduction in DNA synthesize rate, induction of cell cycle arrest and alteration in the expression level of proliferative-related genes. The results suggest that PI3K inhibitors may be used as a promising therapeutic strategy for the treatment of ALL patients.