كشف مهاركننده عليه بتا لاكتاماز CTX-M-9 باكتري E.coli با استفاده از مطالعات داكينگ ملكولي، MM/PBSA و ديناميك ملكولي

Inhibitor discovery against beta lactamase CTX-M-9 from E.coli by molecular docking, MM/PBSA and molecular dynamics studies

امروزه، مقاومت آنتي بيوتيكي در باكتري ها به يك چالش عمده براي سلامت بشر تبديل شده است ظهور مقاومت آنتي بيوتكي، منجر به ناكارآمدي آنتي بيوتيك ها ، عدم درمان مناسب بيماري هاي عفوني و افزايش هزينه هاي درماني شده است. يكي از فراوانترين انواع مقاومتهاي انتي بيوتيكي مقاومت به آنتي بيوتيكهاي بتالاكتام بخصوص پني سيلين و سفالوسپورين مي باشد كه در بيشتر موارد با يك مكانيسم آنزيم تغيير دهنده به نام بتالاكتاماز ايجاد مي گردد. اين آنزيم ها، حلقه بتا لاكتام آنتي بيوتيك هاي واجد اين حلقه را هيدروليز مي كنند. بتالاكتامازها، طبق طبقه بندي آمبلر كه بر اساس تشابه توالي آمينو اسيدهاي پروتئيني انجام مي پذيرد، به چهار گروه A، B، C، و D تقسيم مي شوند. در مطالعه حاضر، با استفاده از داكينگ ملكولي در فرآيند غربالگري مجازي، از ميان 13842 تركيب، قويترين مهار كننده ها بر عليه آنزيم بتا لاكتاماز CTX-M-9 انتخاب شد. تركيبات با كمترين انرژي آزاد اتصال توسط مطالعات ديناميك ملكولي بررسي شدند. مطالعات مدلسازي ما مشخص كرد كه تركيب با كد بانك دارويي DB01753 داراي خصوصيت مهار كنندگي آنزيم بتا لاكتاماز CTX-M-9 است. بعد از 50 نانوثانيه مطالعه ديناميك ملكولي، تركيب DB01753 با آمينو اسيدهاي سرين 237، آسپارژين 104، گلوتامات 166، سرين 274 و تيروزين 105 تشكيل پيوند هيدروژني داد. مطالعات MM/PBSA مشخص كرد كه انرژي آزاد اتصال بين آنزيم بتا لاكتاماز و DB01753 برابر 111/5- كيلوژول بر مول است. مطالعات ADME نشان داد كه همه پارامترهاي فارماكوكينتيكي در محدوده قابل قبول هستند.

Nowadays, antibiotic resistance in bacteria is a major challenge for human health. These new emerging resistances cause ineffectiveness of antibiotics and raising the severity of diseases and treatment costs. One of the most abundant antibiotic resistances is beta lactam antibiotic resistance, especially penicillin and cephalosporin resistances. In most cases, a converting enzyme, named beta lactamase is involved. These enzymes hydrolase the beta lactam-containing antibiotics. Based on Ambler classification, and with regard to their amino acid sequence similarities, these enzymes are classified to four groups; A, B, C and D. In the current study, among 13842 structures, we employed the molecular docking method in virtual screening process to select the potent and effective inhibitors against beta lactamase CTX-M-9 from E.coli. The structures with the lowest free binding energy were conducted to molecular dynamics (MD) studies. Our molecular modeling analysis demonstrates that a compound with Drug-Bank ID of DB01753 has ideal characteristics as potent beta lactamase CTX-M-9 inhibitor. After the 50 ns MD studies, DB01753 interacted with beta lactamase residues Ser 237, Asn 104, Glu 166, Ser 274 and Tyr 105 via hydrogen bonding. MM/PBSA analysis showed that the free energy of binding between DB01753 and beta lactamase was -111.5 kJ.mol-1. Also, ADME analysis exhibited that all pharmaco-kinteic parameters were in reasonable range.