پيش بيني ميزان اتصال داروها به پروتئين هاي پلاسما با استفاده از پارامترهاي آبراهام: تاثير يونيزاسيون

Predicting Protein Binding of Drugs Using Abraham Parameters: Effect of Ionization

سابقه و هدف: ميزان اتصال داروها به پروتئين هاي پلاسما يك پارامتر فارماكوكينتيكي مهم در فرآيند كشف و توسعه داروهاست. در سال‌هاي گذشته پارامترهاي آبراهام به منظور پيش‌بيني ويژگي‌هاي فيزيكوشيميايي و فارماكوكينتيكي داروها مورد استفاده قرار گرفته، در حالي كه يونيزاسيون داروها در pH خون (4/7) در اين پيش‌بيني‌ها ناديده گرفته شده است. اخيراً پارامترهاي آبراهام براي فرم يونيزه داروها به منظور پيش بيني اين ويژگي ها پيشنهاد شده است. از طرفي معادله هندرسن هسلباخ مي‌تواند براي محاسبه ميزان يونيزاسيون داروها استفاده شود. در اين مطالعه براساس درصد يونيزاسيون دارو، پارامترهاي آبراهام محاسبه شده و براي پيش بيني ميزان اتصال دارو به پروتئين‌ها پلاسما استفاده گرديد. مواد و روش‌ها: در اين مطالعه تجربي، 159 دارو با مقادير گزارش شده پروتئين بايدينگ از منابع جمع‌آوري شده و پارامترهاي آبراهام براساس ميزان يونيزاسيون در pH 4/7 محاسبه گرديد، سپس بر اساس رگرسيون خطي چند متغيره، مدل‌هايي براي پيش‌بيني پروتئين بايندينگ ارائه و درصد خطاي هر مدل محاسبه شد. يافته‌ها: يك رابطه خطي بين ميزان اتصال داروها به پروتئين‌هاي پلاسما و پارامترهاي آبراهام براساس ميزان يونيزاسيون داروها به دست آمد كه مي تواند بهتر از پارامترهاي آبراهام در حالت غير يونيزه، ميزان اتصال داروها به پروتئين‌هاي پلاسما را تبيين نمايد. استنتاج: يونيزاسيون دارو در pH خون، يك پارامتر مهم در پيش‌بيني پروتئين بايندينگ مي‌باشد و استفاده از پارامترهاي آبراهام براي فرم يونيزه داروها مي‌تواند براي پيش‌بيني آن به كار رود.

Background and purpose: Protein binding (PB) is an important pharmacokinetic parameter in drug discovery and development. In past years Abraham parameters were used to predict some physicochemical and pharmacokinetic properties of drugs. But in these cases, the ionization of drugs in blood pH (7.4) was ignored. Recently, Abraham parameters of chemical compounds in ionized form are proposed. Also, Henderson Hasselbalch equation could be used to calculate the percent ionization of drugs. In this study, Abraham parameters were calculated according to the ionized fraction of drug and PB was predicted using these parameters. Materials and methods: PB data points of 159 drugs were collected from the literature. Abraham parameters of drugs were calculated according to the percentage of ionization in blood pH=7.4. The models were built up based on the multiple linear regression (MLR) analysis and percentage error of each model was computed. Results: Findings showed a linear relation between PB and Abraham parameters based on the ionized fraction in blood pH, so, the developed model could predict the PB better than the model established by Abraham parameters in :union:ized form. Conclusion: Ionization of drugs in blood pH is an essential parameter in predicting PB, and Abraham parameters for ionized form of drug can be used to predict it with a good accuracy.