طراحي محاسباتي، مطالعه داكينگ مولكولي و پيش‌بيني سميت تعدادي از مشتقات جديد پراليدوكسيم به‌عنوان فعال‌كننده مجدد آنزيم استيل كولين استراز

Computational Design, Molecular Docking Study and Toxicity Prediction of Some Novel Pralidoxime Derivatives as Reactivators of Acetyl Cholinesterase Enzyme

اكسيم ها به عنوان فعال كننده هاي مجدد آنزيم استيل كولين استراز (ache) براي درمان مسموميت تركيبات ارگانوفسفره (opcs) توسعه يافته اند. آن ها همچنين به جايگاه فعال آنزيم (ache) متصل شده و به عنوان مهاركننده هاي برگشت پذير عمل مي كنند. تركيبات ارگانوفسفره (opcs) مانند سومان، سارين به عنوان عوامل عصبي به طور برگشت ناپذير با استيل كولين استراز واكنش مي دهند. در اين تحقيق، طراحي و مطالعات داكينگ روي تعدادي از مشتقات جديد پراليدوكسيم با اثر فعال سازي مجدد آنزيم استيل كولين استراز انجام و سپس خطر سميت آن ها ارزيابي شد.مواد و روش ها: اين پژوهش به شيوه توصيفي - تحليلي انجام شد. براي بررسي نحوه اتصال مشتقات جديد پراليدوكسيم به جايگاه فعال آنزيم، در ابتدا ساختار شيميايي تركيبات با استفاده از نرم افزار 14.0chembiodraw ultra ترسيم شد. سپس به منظور بهينه سازي انرژي، به نرم افزار hyperchem انتقال يافت. مطالعات داكينگ به وسيله نرم افزار auto dock vina112win32.msi انجام گرفت و نتايج با استفاده از نرم افزار molegro مورد آناليز قرار گرفت. در مرحله نهايي ارزيابي خطر سميت تركيبات به وسيله برنامه osiris انجام گرديد.بر اساس نتايج به دست آمده از مطالعات داكينگ مهم ترين پيوندهاي درگير در اتصال دارو با گيرنده، پيوند هيدروژني و اتصالات هيدروفوبيك مي باشند. در ميان تمام تركيبات موردمطالعه، بهترين نتايج داكينگ مربوط به تركيب شماره 9 (تركيب حاوي 4 متيل بنزيل) است. در حقيقت اين تركيب با منفي ترين سطح انرژي اتصال (11.14 كيلوكالري برمول) تمايل بيشتري براي اتصال به آمينواسيدهاي كليدي جايگاه فعال آنزيم استيل كولين استراز دارد.در پايان با توجه به نتايج به دست آمده از مطالعات داكينگ و ارزيابي خطر سميت، مي توان نتيجه گرفت كه تركيب شماره 9 (تركيب حاوي 4 متيل بنزيل) در مقايسه با تركيب مرجع پراليدوكسيم مي تواند به عنوان فعال كننده مجدد آنزيم استيل كولين استراز مطرح شود.

oximes as Acetylcholinesterase (AChE) reactivators were developed for the treatment of organophosphate compounds (OPCs) intoxication. Oximes also bind to the active site of AChE, simultaneously acting as reversible inhibitors. Organophosphorus compounds (OPCs) such as soman, sarin, or VX react with acetyl cholinesterase irreversibly. In this research, a group of Pralidoxime derivatives with acetyl cholinesterase enzyme reactivator activity was subjected to a docking study, followed by a Toxicity Risk Assessment. Materials & methods: This is a descriptive-analytic study. In order to investigate the mode of the pralidoxime derivatives coupling with enzyme active site, at first the chemical structures of all compounds were designed by ChemBioDraw Ultra14.0 software. Then so as to carry out energy minimization, it transferred into a Hyperchem software. Docking study was performed by Auto Dock Vina program. Then the results were analyzed utilizing Molegro Virtual Docking software. At the final stage, the toxicity risk assessment of compounds was performed by the OSIRIS program. Results: Docking results revealed the hydrogen bond and hydrophobic interactions were involved in the drug-receptor interactions. Among the all studied compounds, the best docking results were related to No. 9 (4-methylbenzyl group- pathic compound) displayed. In fact, this compound had the most negative ΔGbind (-11.14 Kcal/mol) that indicated favorable interactions with the key amino acid residues at active site of acetyl cholinesterase. Conclusion: In conclusion, According to the results of Docking studies and the evaluation of toxicity risk, it can be concluded that combination No. 9 (4-methylbenzyl group- phatic compound) in comparison with pralidoxime reference compound might be considered as a more reactivator of the acetyl cholinesterase enzyme.