طراحي، سنتز و ارزيابي زيستي مهاركننده‌هاي نوين اوره اي آنزيم اپوكسايد هيدرولاز محلول

Design, Synthesize and Biological Evaluation of Novel Urea Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors

آنزيم اپوكسايد هيدرولاز محلول (sEH)، اپوكسي ايكوزاترئونيك اسيد (EETs) ايجاد شده توسط اپوكسيژناز از آراشيدونيك اسيد را تبديل به شكل ديول مي‌كند. اپوكسي ايكوزاترئونيك اسيد داراي بازه بالاي فعاليت فيزيولوژيكي مي باشد كه در اين ميان، گرفتگي رگ ­ها در مجراي عروقي، شريان اورنده كليوي و شريان­ هاي كرونر از اهميت ويژه اي برخور دار است كه منجر به تنظيم فشار خون و پرفيوژن ميوكارد مي شود. همچنين، اپوكسي ايكوزاترئونيك اسيد قادر به تنظيم بيان ملكول ­هاي چسبندگي، تجمع پلاك ت­ها، مهاجرت سلول هاي عروقي عضله­هاي صاف و ويژگي­ هاي ترومبوليتيك مي‌باشد كه در گير در مكانيسم هاي محافظت شرياني بر عليه آترواسكلروزيس مي­باشد. بنابراين، مهار آنزيم اپوكسايد هيدرولاز محلول منجر به انباشتگي اين سوبسترا در بدن مي‌شود كه مي تواند رويكرد نويني در درمان عارضه فشار خون و آترواسكلروزيس باشد. از آن جا كه بيش­تر مهاركننده هاي گزارش شده تا به ­حال، ويژگي­هاي فارماكوكنتيكي نامناسبي داشته­اند و براي كاربرد باليني دلخواه نمي‌باشند. تلاش براي معرفي مهاركننده­اي نوين اين آنزيم با قدرت مناسب و ويژگي­ هاي فارماكوكينتيك بهبود يافته همچنان ادامه دارد. در اين پژوهش،تركيب­ هاي جديد اكساديازولي داراي گروه اوره اي به منظور مهار آنزيم sEH معرفي شده اند. تركيب­ هاي طراحي شده در مطالعه­ هاي داكينگ تمايل بالايي به جايگاه فعال آنزيم نشان داده و با بازده خوبي سنتز و توسط IR و Massو 1HNMR تأييد ساختاري شد. برخي از تركيب هاي سنتز شده در ارزيابي زيستي، فعاليت مهاري قابل قياسي با 12- (3-آدامانتان – 1 – ايل - يوريدو) - دودكانوئيك اسيد (AUDA)، مهاركننده قوي اوره‌اي اپوكسايد هيدرولاز محلول، داشتند.

Soluble Epoxide Hydrolase (sEH) enzyme converts Epoxyeicosatrienoic acids (EETs), substrates formed by epoxygenases from arachidonic acid, to the corresponding diols. EETs have a wide range of physiological effects. Among them, vasodilatory actions in vascular conduit, renal afferent arterioles, and coronary vessels are more considerable and lead to the regulation of blood pressure and myocardial perfusion. In addition, EETs modulate adhesion molecule expression, platelet aggregation, vascular smooth muscle cell migration, and thrombolytic properties, which could be involved in a protective mechanism against athero 5 sclerosis. Therefore, sEH inhibition that leads to the accumulation of active EETs, provides a novel approach to the treatment of hypertension and atherosclerosis. Since the most reported potent sEH inhibitors have limited pharmacokinetic profile, they aren’t useful for clinical application. The effort to achieve to sEH inhibitors with proper potency and enhanced pharmacokinetic properties is still continuous. In this study, new urea-based compounds with oxadiazole ring against sEH enzyme were developed. The designed compounds showed a high affinity to the active site of the sEH enzyme and were synthesized in good yield and characterized by IR, Mass, and 1HNMR. Some novel compounds had comparable in vitro sEH inhibitory activity to 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecanoicacid (AUDA), a potent urea-based sEH inhibitor.