تأثير پودوفيلوتوكسين به عنوان القاء كننده آپوپتوز با استفاده از روش داكينگ مولكولي

زمينه و هدف: پودوفيلوتوكسين به عنوان يكي از درمان‌هاي اصلي زگيل‌هاي تناسلي استفاده مي‌شود. اين تركيب پيش ماده دارويي اتوپوزايد و تني‌پوزايد است كه در درمان سرطان‌هاي مختلف كاربرد دارد. علي‌رغم نگارش تعداد زيادي پژوهش‌ در زمينه سرطان‌ها، مكانيسم دقيق پودوفيلوتوكسين، مجهول و حل نشده باقي مانده است. سركوب فعاليت آنزيمي كاسپازهاي بالغ در سلول‌هاي سرطاني در حضور اعضاي خاص خانواده پروتئين هاي بازدارنده‌ آپوپتوز(IAPs) مانند پروتئين بازدارنده‌ي آپوپتوز وابسته به كروموزوم X (XIAP)، پروتئين شماره ۱ بازدارنده آپوپتوز سلولي(cIAP1) و سوروايوين(Survivin) رخ مي‌دهد. با اتصال ويژه مقلدهاي دومين فعال‌كننده كاسپاز مشتق از ميتوكندري به اين تنظيم كننده‌هاي منفي آپوپتوز، مهار كاسپازهاي مربوط به واسطه پروتئين هاي مهاركننده آپوپتوز(IAPs) برطرف مي‌شود و آپوپتوز القا مي‌شود. هدف از اين مطالعه تعيين مكانيسم اثر پودوفيلوتوكسين به عنوان القاء كننده آپوپتوز با استفاده از روش داكينگ مولكولي بود. روش بررسي: اين مطالعه بيوانفورماتيك در سال 1399 انجام شد. براي محاسبات برهمكنش مولكولي پودوفيلوتوكسين با پروتئين‌هاي مرتبط با كاسپازهاي آغازگر و افكتور شامل ناحيه سومين تكرار IAP باكلوويروس (BIR3)از XIAP/cIAP1 و سوروايوين، لنفوماي ۲ لنفوسيت‌هاي بي (Bcl2)و گيرنده فاكتور رشد اپيدرمي(EGFR) از روش داكينگ مولكولي استفاده شد. جايگاه اتصال نظري پودوفيلوتوكسين بر روي اين پروتئين‌هاي آنتي‌آپوپتيك به عنوان مهاركننده تعيين شد تا اطلاعاتي از نحوه برهمكنش اوليه، انرژي آزاد اتصال و ثابت مهار به دست آيد. داده‌هاي جمع‌آوري شده با استفاده از نرم افزارهاي مختلف و مقايسه با نتايج مقالات مرتبط تجزيه و تحليل شدند. يافته‌ها: فعاليت پروآپوپتوتيك پودوفيلوتوكسين به عنوان يك عامل القاكننده آپوپتوز با مسيرهاي سيگنالي كاسپازهاي 3، 7، 8 و 9 مرتبط است. مكانيسم‌هاي كليدي فعال‌سازي اين كاسپازها ممكن است به دليل اتصال پودوفيلوتوكسين و القاء تغييرات كنفورماسيوني در جايگاه‌هاي اتصال BIR3 از XIAP/cIAP1 و سوروايوين باشد كه در نزديكي يا در همان محل اتصال مقلدهاي دومين فعال‌كننده كاسپاز مشتق از ميتوكندري قرار گرفته‌اند. سه پيوند هيدروژني قوي با اسيدآمينه‌هاي تيروزين 108، سرين 117 و گلوتامات 118، نقش‌ مهمي در تثبيت و پايدار سازي كمپلكس Bcl2 پودوفيلوتوكسين ايفا مي‌كند. پودوفيلوتوكسين مشابه مهاركننده‌هاي EGFR چندين برهمكنش‌ هيدروفوب و دو پيوند هيدروژني قوي با ترئونين 830 و متيونين 769 با انرژي آزاد پيوندي 7.85 كيلوكالري بر مول و ثابت مهار 1.76=Ki ميكرومولار تشكيل مي‌دهد. نتيجه‌گيري: القاي آپوپتوز در سلول‌هاي سرطاني به وسيله پودوفيلوتوكسين مي‌تواند به چندين مكانيسم مختلف نسبت داده شود. كنفورماسيون‌هاي پيوندي پيش‌بيني شده نشان داد كه پودوفيلوتوكسين داراي پتانسيل مهاركنندگي ارزشمندي مي‌باشد. بنابراين، پودوفيلوتوكسين ممكن است به عنوان يك عامل ضد سرطان مؤثر براي پژوهش‌هاي بيشتر در توسعه دارو مورد توجه باشد.