بررسي پتانسيل مهاري پپتيد ANP براي هدف‌گيري مسير Wnt-βcatenin از طريق گيرنده FZD7

گيرنده فريزلد7 FZD7)) به‌عنوان يك هدف نوظهور براي درمان سرطان‌هايي است كه در آن‌ها مسير Wnt وابسته‌به بتاكاتنين به طور نا‌به جا فعال مي‌شود. اين گيرنده تراغشايي، در بسياري سرطان‌ها چون سرطان پستان و سرطان تخمدان دچار افزايش بيان مي‌شود و بنابراين هدف‌گيري اختصاصي آن داراي اهميت است. از سوي ديگر، يكي از مكانيسم‌هاي پيشنهادي براي تأثيرات ضد سرطاني ‌‌پپتيد نيتريورتيك دهليزي (ANP) كه در ابتدا به عنوان يك هورمون قلبي شناخته شده بود، مهار مسير Wnt وابسته‌به بتاكاتنين از طريق يك فرآيند وابسته‌به FZD است، اين در حالي است كه مكانيسم مولكولي اين مهار مشخص نيست. در اين مطالعه، ما با استفاده از روش‌هاي محاسباتي شامل مدل‌سازي، داكينگ و شبيه‌سازي ديناميك مولكولي و همچنين طراحي يك سيستم سلولي با قابليت رديابي سينتيك مسير Wnt وابسته‌به بتاكاتنين، توانستيم مكانيسم تأثير اين پپتيد را بررسي كنيم. نتايج محاسباتي ما نشان مي‌دهد ANP مي‌تواند به‌طور مستقيم با گيرنده FZD7 ميان‌كنش دهد و همچنين، جايگاه اتصال آن با دمين انتهاي كربوكسيل ليگاند Wnt (WntCTD) داراي همپوشاني است. يافته‌هاي مطالعات خاموش‌سازي ژن، وابستگي فعاليت مسير Wntبتاكاتنين را در سيستم سلولي به گيرنده FZD7 تاييد مي‌كند. از طرف ديگر، كاهش محتواي بتاكاتنين و در واقع فعاليت مسير Wntبتاكاتنين در سلول‌هاي تيمار‌شده با Wnt و ANP در مقايسه با كنترل معني‌دار است. در نهايت، نتايج ما نشان مي‌دهد پپتيد ANP اين قابليت را دارد تا به‌عنوان يك چارچوب براي طراحي پپتيد‌هاي اختصاصي، عليه گيرنده FZD7 به كار رود.