شناسايي جهش‌هاي BRCA1 و BRCA2 در تعدادي از بيماران ايراني با ظهور زودهنگام سرطان‌ پستان و يا سابقه خانوادگي ابتلا به اين بيماري

Identification of BRCA1 and BRCA2 mutations in a number of Iranian patients with early onset breast cancer or family histoiy of breast cancer risk

مقدمه : جهش‌هاي ژن BRCA1 (Breast Cancer susceptibility Gene1) تقريباً در 50 درصد خانواده‌هاي با ظهور زودهنگام سرطان پستان و 80 درصد خانواده‌هاي با ظهور زودهنگام سرطان پستان - تخمدان و جهش‌هاي ژن BRCA2(Breast Cancer susceptibility Gene2) نيز در درصدي از موارد سرطان پستان ارثي وجود دارند. لذا از آنجا كه جهش‌هاي اين دو ژن بر مديريت باليني افراد درمعرض‌ خطر اثر دارد، غربالگري آنها رو به افزايش است. بر اين اساس هدف از اين تحقيق شناسايي جهش‌هاي BRCA1 وBRCA2 در تعدادي از بيماران ايراني با ظهور زودهنگام سرطان پستان و يا سابقه خانوادگي ابتلا به اين بيماري مي‌باشد. روش بررسي: شصت و سه بيمار با سن زير 40 سال يا سابقه سرطان پستان در خانواده به همراه 50 نفرديگر به‌عنوان گروه كنترل در مركز تحقيقات ژنتيك انساني كوثر از بهمن 1387تا اسفند 1388 مورد بررسي قرار گرفتند. بعد از خون‌گيري و استخراج DNA كل سكانس ژن‌هاي BRCA1 و BRCA2 اين افراد توالي‌يابي مستقيم گرديد. يافته‌ها: تعدادي جهش بدمعني شناسايي شد. در اينجا جهش‌هاي جديد گزارش مي‌گردد: Gly1140Ser, Ileu15Ieu, Ileu26Ieu, Glu23Gln, Leu3stop codon, Pro9Arg, Leu6Val, Arg7Cys, Ser177Val, IVS7+83(TT), IVS8 -70(CATT), IVS2+9(GC), IVS1-20(GA), IVS1-8(AG), IVS2+24(AG) in BRCA1 and Glu1391Gly in BRCA2). جهش‌هاي Glu1038Pro و Gly1140Serدر تعداد زيادي از بيماران و كمتر از 20 درصد افراد كنترل مشاهده شد. جهش‌هاي Leu3Stop codon, Ile21Val, IVS2-1 (GC) Gly1738Glu, CD26SmallINSGTCCC^ATCTG E212catctgGTAAGTCAGC, در ژن BRCA1 و Leu1522Pheدر ژن BRCA2 بيماري‌زا مي‌باشند. مقايسه كنترل‌ها و بيماران نشان مي‌دهد كه احتمالاً تعدادي از هاپلوتيپ‌ها اثر بيماري‌زايي دارند. هاپلوتيپ ايجادشده از آلل‌هاي Gly1140Ser Leu871Pro, GLu1038Gly, Ser1613Gly, در ژنBRCA1 در حداقل 10 خانواده بيمار مشاهده شد. مطالعات بيشتري جهت تعميم اين نظريه كه پلي‌مورفيسم ژنتيكي همراه با بروز سرطان پستان است، مورد نياز مي‌باشد.

Background: Mutations in BRCA1 are present in approximately 50 %of the early-onset breast cancer families and 80% of the early-onset breast and ovarian cancer families, whereas BRCA2 mutations are believed to account for a comparable percentage of inherited breast cancer cases. Therefore, the demand for BRCA1 and BRCA2 mutations screening is increasing as their identification will affect medical management of people at increased risk for breast and ovarian cancers. The aim of this study was to investigate mutations of BRCA1/2 in a number of breast cancer patients (at age < 40 years) or with family history of breast or ovarian cancer. Materials and methods: All study subjects (63 breast cancer patients (at age < 40 years) or with family history of breast or ovarian cancer) and 50 controls were recruited from Feb.2009 to Mar. 2010 at kawsar Human Genetics Research Center, Iran. After collecting blood samples and extracting DNA, their BRCA1 and BRCA2 genes were fully sequenced. Results: Many missense substitutions in BRCA1 and BRCA2 genes were identified. Here novel mutations are reported (Glyl 140Ser, Ileul5Ieu, Ileu26Ieu, Glu23Gln, Leu30pal (stop codon), Pro938Arg, Leu6Val, Arg7Cys, Serl77Val, IVS7+83(TT), IVS8 -70(CATT), IVS2+9(GC), IVS1- 20(GA), IVS1-8(AG), IVS2+24(AG) in BRCA1 and Glul391Gly in BRCA2) in BRCA1 and Glul391Gly in BRCA2). Conclusion: The missense substitutions Glul038Pro, Glyl 140Ser were found in large series of breast cancer patients and 20% < of matched controls. The missense substitutions Glyl738Glu, Leu3stop codon, Ile21 Val and IVS2-1 (GC), CD26SmallINSGTCCCAATCTG E212catctgGTAAGTCAGC in BRCA1 and Leul522Phe in BRCA2 are pathogenic. Based on our preliminary results some haplotypes may have a pathogenic role in breast cancer development ,the haplotype at the BRCA1 locus defined by alleles Leu871Pro, GLul038Gly, Serl613Gly, Glyl 140Ser was found in 10 affected families. More studies are required to confirm the hypothesis that genetic polymorphisms are associated with breast cancer. Key words: breast cancer, BRCA1 gene, BRCA2 gene, genetic polymorphism, Familial cancer