بررسي تاثير تغييرات درجه‌ي حرارت بر كنفورماسيون پروتيين پريون انساني به روش شبيه‌سازي ديناميك مولكولي

The Effects of Temperature Changes on Human Prion Protein Conformation Using Molecular Dynamic Simulation

چكيده زمينه و هدف: بيماري‌هاي پريوني گروهي از اختلالات تحليل برنده دستگاه عصبي‌ بوده كه منجر به مرگ بيمار مي‌شوند. اين بيماري‌ها تبديل پروتيين پريون سلولي طبيعي (PrPC) به ايزوفرم غيرطبيعي آن با صفحات بتاي فراوان (PrPSc)، تشكيل و تجمع رشته‌هاي آميلوييدي با مكانيسمي ناشناخته در سلول‌هاي عصبي را به دنبال دارند. هدف از اين مطالعه، بررسي تاثير افزايش يا كاهش موضعي درجه حرارت بر اين فرآيند تبديل مي‌باشد. مواد و روش‌ها: در اين مطالعه علمي-پژوهشي، ساختار بلوري پروتيين پريون انساني از بانك اطلاعات پروتيين (با كد 2LEJ) به‌ عنوان ساختار اوليه استفاده و به ‌طور جداگانه در دماهاي27، 37 و 47 درجه سانتي‌گراد در بازه زماني 10 نانو ثانيه و با كمك نرم‌افزار گرومكس شبيه‌سازي گرديد. نتايج حاصل از شبيه‌سازي با استفاده از دستورات گرومكس از فايل مسير استخراج و با كمك نرم‌افزارهاي SPSS، SPDBV و WebLab تحليل گرديد. يافته‌ها: تغيير درجه‌ حرارت از 37 به 27 يا 47 درجه سانتي‌گراد باعث ايجاد تغييرات قابل توجهي در ساختار PrPC مي‌گردد و PrPC ساختار سوم بسيار تاخورده‌تري در مقايسه با ساختار طبيعي آن در 37 درجه سانتي‌گراد، پيدا مي‌كند. علاوه براين، كاهش در تعداد پيوندهاي هيدروژني بين پروتيين و حلال در اين دو دما ميزان سطح قابل دسترس حلال هيدروفوبيك PrPC را افزايش مي‌دهد كه اين مي‌تواند دليلي براي افزايش مقاومت پروتيين به هيدروليز پروتيوليتيك و كاهش قابليت انحلال آن در آب باشد. نتيجه‌گيري: نتايج نشان‌ داد كه تغييرات درجه حرارت باعث تسريع تغييرات ساختاري PrPC و كاهش حلاليت آن مي‌شود و آن را مستعد تبديل شدن به PrPSc مي سازد. كلمات كليدي: پروتيين پريون انساني، شبيه‌سازي ديناميك مولكولي، بيماري‌هاي پريوني، درجه‌ حرارت

Abstract Background: Prion diseases are neurodegenerative disorders which ultimately results in the death of their victims. They are caused by structural transformation of cellular prion (PrPC) to its B-rich and anomalous isoform (PrPSc) and the accumulation of amyloid fibrillar deposits in the central nervous system. The precise mechanism underling this conversion is yet to be well understood. This study aimed to investigate the effect of non physiological temperatures on the misfolding mechanism of the human prion protein. Materials and Methods: The crystal structure of human prion protein (90-231), (PDB code: 2Lej) in pdb format was used as a starting structure in this study. Three model structures of this coordinate structure were used separately to simulate PrPC at 27 , 37 and 47 . Molecular dynamic simulations were then performed using double-precision MPI version of GROMACS 4.5.5 for 10 ns and the results were analyzed using SPSS software, SPDBV and VebLab programs. Results: The change of temperature from 37 to 27 or 47 induced significant structural changes to PrPC. These tempratures caused PrPC to attain a more folded and less flexible tertiary structure compared to its native structure at 37 . They, also, reduce protein-solvent hydrogen bonds and therefore increasing access of hydrophobic solvent to PrPC which may be behind the lower water solubility of PrPC and its increased resistance to proteolytic degradations. Conclusion: This study shows that changes of temperatures accelerate structural changes of PrPC and reduce its solubility while rendering it vulnerable to transition into PrPSc. Keywords: Human Prion Protein, Molecular Dynamic Simulation, Prion Disease, Temperature