بررسي مكانيزم مولكولي جلوگيري از تشكيل توده‌هاي بتا-آميلوييد توسط پنتا-پپتايد به روش شبيه‌سازي داكينگ و ديناميك مولكولي

Study of inhibition of AB42 aggregation and oligomer forming with Docking and MD simulation

آلزايمر شايع ترين نوع بيماري زوال عقل در افراد بالاي 65 سال است كه علت اصلي و روش درمان قطعي آن تاكنون به درستي مشخص نشده است. مطالعات آسيب شناختي، تشكيل پلاك هاي فيبري و توده هاي تجمع يافته پروتيين آميلوييدبتا در سيستم اعصاب مركزي را به عنوان يكي از دلايل بيماري آلزايمر پيشنهاد و مهار اين فرايند را به عنوان روش درمان موثر براي اين نوع بيماري معرفي كرده اند. ناحيه والين10-اسيدگلوتاميك22 از پروتيين آميلوييد بتا، در فرايند تجمع منومرها، تشكيل توده هاي محلول و پلاك هاي فيبري نامحلول نقش اساسي را ايفا مي كند. از اين جهت، مهار اين ناحيه مي تواند فرايند آميلوييد شدن را متوقف و از پيشرفت آن جلوگيري كند. دارو استفاده شده در اين پژوهش، پنتا-پپتايد جدا شده از پايانه كربوكسيلِ پروتيين آميلوييد بتا با توالي گليسين33-گليسين37 مي باشد و نحوه اتصال آن به ناحيه والين10-اسيدگلوتاميك22 از پروتيين آميلوييد بتا42 به روش شبيه سازي تركيبي داكينگ و ديناميك مولكولي مورد بررسي قرار گرفته است. در نتيجه اين شبيه سازي، سه محل پيوند پايدار براي اثر پنتا-پپتايد بر گيرنده مشخص شد و تحليل هاي ساختاري بر روي اين محل هاي پيوند نشان دادند كه پنتا-پپتايد استفاده شده با مهار ناحيه والين10-اسيدگلوتاميك22، مي تواند از تجمع و تشكيل توده هاي پروتييني آميلوييد بتا42 جلوگيري كند. پژوهش حاضر توالي پپتايدي گليسين33-گليسين37 را به عنوان داروي موثر در درمان بيماري آلزايمر به ديگر مطالعات پيش كلينيكي در اين زمينه، معرفي مي كند.

Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia in the elderly. The neuropathology and treatment of AD is not precisely determined yet, but according to the pathological studies, AD is associated with presence of toxic soluble oligomers and insoluble senile plaques formed by amyloidosis of Amyloid Beta (AB) in neocortical region of brain. The V10HHQKLVFFAE22 is a critical region of AB42 which facilitates aggregation process. An attractive therapeutic approach to treat AD is to identify small ligands that are capable of binding to critical residues in order to inhibit or reverse AB amyloidosis process as source of neurotoxicity. In this area, therapeutic efforts designed various organic agents and most of them focused on the N-terminal sequence of AB. Here, a peptide inhibitor derived from the C-terminal of AB (G33LMVG37) is utilized as inhibitor and combined Docking and Molecular dynamics simulation used to find the binding sights in the critical region (V10HHQKLVFFAE22). The simulation identified tree stable sites for process of penta peptide binding to AB42 as an inhibitor. This result indicate that this penta-peptide is capable to inhibit aggregation process and can be consider as an AD drug for preclinical studies.