مروري برمكانيسم هاي مولكولي وابسته به گيرنده Her-2 در مقاومت به تاموكسيفن در سرطان پستان

Analysis of Her2 Dependent Molecular Mechanisms which Cause Tamoxifen Resistance

مقدمه: بروز مقاومت به تاموكسيفن در سلول‏هاي سرطان پستان، برآيند عوامل محيطي، عوامل مربوط به ميزبان و نيز مكانيسم‏هاي مولكولي درون سلولي دخيل در رشد و تكثير سلول است. مكانيسم‏هاي مولكولي دخيل در بروز مقاومت به تاموكسيفن، متنوع مي‏باشند. در اين مقاله به نقش تغيير فعاليت گيرنده HER2 و در نتيجه تغيير فعاليت اجزاي آبشار پيام رساني وابسته به آن و در نهايت ژن‏هاي متاثر از اجزاي آبشار HER2در بروز مقاومت به تاموكسيفن اشاره مي‏شود. روش بررسي: حدود 50 مقاله پژوهشي كه حاصل پژوهش‏هاي انجام شده بر روي رده سلول‏هاي سرطاني پستان، حيوانات آزمايشگاهي و بيماران مبتلا به سرطان پستان تحت درمان با تاموكسيفن كه در سال‏هاي 1994 تا 2015 در زمينه نقش HER2 و اجزاي آبشار پيام رساني آن در بروز مقاومت به تاموكسيفن منتشر شده‏اند، مورد نقد و بررسي قرار گرفت. يافته‏ها: در غالب مطالعات افزايش فعاليت HER2، AKT، mTOR، SRC و خانواده پروتييني Hh و نيز كاهش بيان مولكول PTEN در سرطان‏هاي مقاوم به تاموكسيفن نسبت به موارد حساس ديده شده است. در مقابل، نتايج مطالعات در رابطه با تغييرات بيان در ژن PI3KCA تفاوت معني‏داري را ميان سلول‏هاي سرطاني حساس و مقاوم به تاموكسيفن نشان نمي‎داد. نتيجه‏گيري: فعال شدن HER2 و آبشار پيام‏رساني آن در سلول‏هاي سرطاني پستان، منجر به ادامه رشد سلول‏ها در حضور تاموكسيفن مي‏شود.

Introduction: Tamoxifen resistance is the consequence of interactions between environmental factors, host factors and molecular mechanisms. There are various molecular mechanisms involving in the Tamoxifen resistance. In this review we will focus on receptor Her2 over expression and over activation and its’ cytoplasmic growth signaling cascades and finally gene transcription alterations. Methods: Near 50 articles about the role of Her2 in Tamoxifen resistance from 1994 to 2015 were studied. After denoting their eligibility, they were categorized in 3 parts; cell lines studies, animal models, and clinical studies. Results: Activation of the components of Her2 growth signaling cascade including AKT, mTOR, SRC and Hh proteins family and suppression of PTEN has a notable effect on Tamoxifen resistance. Research results do not elucidate any significant difference between PIK3CA changes in resistant and sensitive tumor cells. Discussion: Breast cancer cell growth relies on estrogen and estrogen receptor. Tamoxifen inhibits the cell proliferation as a result of estrogen receptor inhibition. On the other hand, Her2 growth signaling cascade over activity results in cell proliferation even in the presence of Tamoxifen. At last there are some evidences revealing that Tamoxifen acts as an agonist in breast cancer cells in such a specific circumstance.