بررسي كاهش نرخ آپوپتوز توسط والپروئيك اسيد به عنوان يك فعال كننده‌ي STAT5 در بيماران مبتلا به آتروفي عضلاني نخاعي

Evaluation of Apoptotic Rate Reduction Using Valproic Acid as a STAT5 Inducer in Spinal Muscular Atrophy

زمينه و هدف: شدت فنوتيپ بيماري آتروفي عضلاني نخاعي داراي ارتباطي معكوس با سطح بيان ژن SMN2 است ولي اين رابطه مطلق نيست، به همين دليل در حال حاضر هيچ درمان موثري براي اين بيماري وجود ندارد. بنابراين به جز بيان ژن SMN2، دخالت برخي عوامل تعديل كننده اضافي در شدت اين بيماري پيشنهاد شده است. در اين تحقيق، اثر والپروئيك اسيد به عنوان يك داروي فعال كننده STAT5 نه تنها بر روي وضعيت بيان SMN2 بلكه بر روي بيان ژن STAT5A و همچنين نرخ آپوپتوز مورد بررسي قرار گرفت. روش بررسي: سطح بيان ژن هاي SMN2 و STAT5A به روش Realtime PCR و همچنين نرخ آپوپتوز به روش فلوسايتومتري طي پاسخ به والپروئيك اسيد در سه رده سلول لنفوسيتي مبتلا و دو كنترل نرمال مورد بررسي قرار گرفت. يافته ها: پس از تيمار با والپروئيك اسيد و القاي بيان ژن STAT5A ، افزايش سطح رونوشت SMN2 با طول كامل و كاهش نرخ آپوپتوز در رده هاي لنفوسيتي مشاهده شد (05/0>P ). نتيجه گيري: از آنجاكه القاي بيان ژن STAT5A با افزايش سطح رونويسي SMN2 همراه مي باشد، پس نتايج اين تحقيق دخالت ژن STAT5A را هم به عنوان عضوي از مسير STAT5 و هم به عنوان يك ژن هدف در پاسخ به درمان مطرح مي سازد.

Background and Objective: The severity of the spinal muscular atrophy phenotype is inversely associated with the expression levels of the SMN2 gene; this correlation is not absolute, for this reason there is currently no effective treatment. The interference of other severity modifying factors, apart from SMN2 gene expression has been suggested. Here we investigate the effects of valproic acid as a STAT5 inducer not only on SMN2 expression but on STAT5A gene expression as well as on the rate of apoptosis. Materials and Methods: Expression levels of the SMN2 and STAT5A genes were determined using Realtime PCR while apoptotic rates were determined using flow cytometry in lymphocyte cell lines derived from three patients and two normal controls in response to valproic acid. Results: STAT5A gene induction, enhanced FLSMN2 expression and reduced apoptotic rate were seen in lymphocyte cell lines after valproic acid treatment (p<0.05, ttest). Conclusion: Since STAT5A gene induction was accompanied with SMN2 transcriptional upregulation, these findings propose the involvement of STAT5A gene both as a component of the STAT5 pathway and as a target gene in drug responsiveness.