سنتز مشتقات كنژوگه از سيپروفلوكساسين و ايزاتين به منظور دستيابي به تركيبات جديد سيتوتوكسيك

Synthesis of Ciprofloxacin-Isatin Conjugates as Potential Cytotoxic Agents

سابقه و هدف: در سال هاي اخير با توجه به افزايش بيماري سرطان، تحقيقات براي كشف و بهبود اثر داروهاي ضد سرطان افزايش يافته است. بر اساس تحقيقات صورت گرفته برخي كينولون ها با مهار توپوايزومرازهاي انساني اثرات سيتوتوكسيك از خود نشان داده اند. از سويي ديگر در راستاي كشف مولكول هاي جديد با خاصيت سيتوتوكسيك و با پتانسيل اثر ضد سرطان مشخص گرديده است كه 5 و7-دي برموايزاتين اثرات سيتوتوكسيك بسيار قويي دارد و اثرات آن بيش تر از خود ايزاتين مي باشد. در اين مطالعه جهت دستيابي به تركيبات جديد سيتوتوكسيك، آنالوگ هاي كنژوگه جديدي از سيپروفلوكساسين و مشتقات ايزاتين سنتز شده است. مواد و روش ها: در اين مطالعه تجربي ابتدا ايزاتين به وسيله برماسيون با برم به 5 و7-دي بروموايزاتين تبديل گرديد. تركيب حاصل وارد واكنش با سيپروفلوكساسين شده و در حضور فرمالين به مشتق N-Mannich baseمربوطه تبديل گرديد. از طرف ديگر 5 و7-دي بروموايزاتين با كلروبرومواتان وارد واكنش شد و محصول N-كلرواتيل از آن تهيه گرديد. سپس از واكنش محصول اخير با سيپروفلوكساسين مشتق كنژوگه با پل دوكربنه تهيه شد. خالص سازي تركيبات با روش هاي متداول استخراج و تبلور مجدد انجام شد و ساختار تركيبات به نحو مقتضي با روش هاي طيف سنجي IR ، NMR تعيين و تاييد گرديد. يافته ها: تركيبات جديدي كه حاصل كونژوگه كردن سيپروفلوكساسين و مشتقات ايزاتين توسط پل يك يا دو كربنه بودند، تهيه شدند و بازده مرحله نهايي بين 23 تا 34 درصد بود. براي تهيه تركيبات نهايي با پل يك كربني (تركيبات 4a و 4b) اتانول حلال مناسبي بود اما براي تهيه تركيب داراي پل دوكربني (4c)، N،N-دي متيل فرماميد (DMF) حلال بهتري بود. تبلور مجدد تركيبات نهايي نيز در DMF به تنهايي و يا در DMF و آب صورت گرفت. استنتاج: آنالوگ هاي كنژوگه از سيپروفلوكساسين و مشتقات ايزاتين با روشي قابل قبول و سهل الوصول قابل تهيه هستند. اين تركيبات داراي دو نوع فارماكوفور براي اثر روي توپوايزومراز و سيستم توبولين هستند و به صورت بالقوه مي توانند به عنوان تركيبات ضدسرطان مورد بررسي قرار گيرند.

Background and purpose: In recent years, the incidence of cancers has increased in the world. Therefore, many researches have focused on new strategies for treatment of cancers. Previous studies showed that quinolone antibacterials can inhibit human topoisomerases at high concentrations and can be considered as potential cytotoxic agents. On the other hand, 5,7-dibromoisatin is a cytotoxic agent and inhibits tubulin polymerization. Accordingly, a series of ciprofloxacin-isatin conjugates were prepared as potential cytotoxic agents. Materials and methods: Isatin was dibrominated by bromine in refluxing ethanol. The 5,7- dibromoisatin was reacted with ciprofloxacin in the presence of paraformaldehyde to produce N-Mannich base of ciprofloxacin. Furthermore, 5,7-dibromoisatin was reacted with 1-bromo-2-chloroethane to give N-(2-chloroethyl)-5,7-dibromoisatin. The latter compound was reacted with ciprofloxacin to afford related conjugate analog containing two carbons linker. All compounds were purified by extraction and crystallization. The structures of compounds were assigned by IR and NMR spectroscopy. Results: Conveniently, several new conjugates of ciprofloxacin and isatin containing methylene or ethylene linker were prepared. The isolated yields for final compounds were 23 to 34%. In the preparation of final compounds with methylene linker (compounds 4a and 4b), ethanol was found to be the best solvent while N,N-dimethylformamide (DMF) was an appropriate solvent for preparation of compound 4c, bearing an ethylene linker. The final products were re-crystallized from DMF or DMF-water. Conclusion: The conjugate analogs of ciprofloxacin and isatin derivatives can be obtained using an appropriate and convenient method. The designed compounds have both pharmacophoric motifs of quinolones and isatin and potentially can be considered as new cytotoxic agents.